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》難治乳癌新突破!TKT抑制劑併化療
日期:2018.07.12
◎ 優活健康網新聞部

(優活健康網新聞部/綜合報導)依據衛福部106年國人死因統計,乳癌持續蟬聯國內婦女癌症發生率第1位。科技部與國家衛生研究院共同支持研究團隊,突破性發現為最難治療的三陰性乳癌(TNBC),提供新策略方向。

癌細胞生長相關因子TKT調控代謝平衡

國家衛生研究院名譽研究員暨中國醫藥大學副校長王陸海院士及曾建偉博士研究團隊,與台大醫院乳房醫學中心張金堅教授及郭文宏醫師合作,在科技部與國衛院長期共同支持下,發現癌細胞生長相關因子「轉酮醇酶」(TKT)調控葡萄糖糖解代謝與有氧呼吸代謝的動態平衡,會影響三陰性乳癌細胞生長與轉移能力。此突破性發現為乳癌治療,特別是目前最難治療的三陰性乳癌(TNBC),提供新策略方向。

癌細胞對能量的快速需求 使葡萄糖代謝機制重塑

新陳代謝變異是促進癌症進展的重要因素。正常細胞代謝,重要的能量來源「葡萄糖」透過2種代謝途徑產生能量,絕大部分(80%)透過粒腺體的有氧呼吸途徑,只有一小部分透過無氧的葡萄糖糖解代謝產生能量。

癌細胞正好相反,由於對能量的快速需求,癌細胞使葡萄糖代謝機制重塑,葡萄糖糖解代謝的途徑比例增加到85%,只有5%左右透過粒線體的有氧呼吸途徑。這種現象被稱作瓦氏效應(Warburg effect),這種葡萄糖代謝現象,幾乎存在於所有腫瘤細胞,而癌細胞也成癮於這種快速產生能源的糖解代謝途徑。

減少TKT或添加α-KG到癌細胞 抑制乳癌細胞生長和侵襲

研究團隊發現,癌細胞生長相關因子轉酮醇酶(TKT)隨著腫瘤生長而增加,在乳癌病人有顯著表現,特別是三陰性乳癌病人中表現最高。研究團隊利用小型核醣核酸干擾片段(siRNA)方法減少TKT表現後,發現相關代謝物α-酮戊二酸(α-KG)在癌細胞裡被提升。

進一步研究發現,減少TKT或添加其代謝物α-KG到癌細胞後,可抑制乳癌細胞的葡萄糖糖解代謝途徑,增加有氧呼吸代謝途徑。讓乳癌細胞的葡萄糖代謝狀態趨向於正常細胞,抑制乳癌細胞的生長和侵襲能力。進一步利用三陰性乳癌細胞在老鼠致癌模型,證實抑制癌細胞的TKT或注射α-KG到帶有腫瘤的老鼠,可有效的抑制乳癌的生長以及淋巴腺和肺部的轉移。

TKT的抑制劑結合化療藥物 加強抑制癌細胞生長

基於上述發現,研究團隊進一步利用TKT的抑制劑oxythiamine和目前乳癌(特別是三陰性乳癌)臨床治療的第一線化療藥物doxorubicin及docetaxel結合使用在體外及老鼠模型,測試抑制癌細胞的效果。發現oxythiamine單獨使用可抑制三陰性乳癌細胞生長和轉移,尤其是和上述化療藥物結合使用,能夠加強抑制三陰性乳癌細胞的生長和轉移效果。

王陸海院士研究團隊證實,降低轉酮醇酶(TKT)或添加抑癌代謝物α-酮戊二酸(α-KG)後,可讓乳癌細胞對葡萄糖的攝取和代謝趨向正常細胞,透過粒線體進行有氧呼吸的正常葡萄糖代謝運作,減緩乳癌細胞的生長與轉移。增強葡萄糖的攝取和糖解代謝途徑幾乎是所有腫瘤細胞成癮的偏好,此研究發現的抗癌策略,不僅可應用於乳癌治療,更可望應用在乳癌外的其他癌症。

  

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